移植性肺癌动物模型建立的研究进展(2)

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移植性肺癌动物模型建立的研究进展(2)

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2.3.1.2 血管内注射DENG等[6]在雌性裸鼠体内通过尾静脉注入A549单细胞悬液，结果在小鼠体内发现肺部转移瘤，病理显示为肺腺瘤。另外，有研究经裸鼠尾静脉将肿瘤细胞注入裸鼠内，分别于第5、11周观察到肺部转移、恶病质，研究过程无小鼠死亡。

2.3.1.3 左心室注射为构建脑转移模型，多个研究表明与左心室注射相比，尾静脉注射更易形成肺病灶，而左心室注射更易形成脑转移[7]。曾有研究者大胆猜想，采用左心室内注射的方法能使肺部转移灶出现的几率和数量下降，使脑转移形成率大大提高，其机理可能是因为通过左心室内注射，更多肿瘤细胞可直达脑部形成脑转移灶，而尾静脉注射法中肺部毛细血管网最先捕捉肺癌细胞从而在肺内定植，导致肺部病灶出现。

2.3.2 肺癌原位模型在动物呼吸系统中接种一定数量的肺癌细胞悬液或瘤块，进而原位成瘤及产生转移灶的建模方法即为肺癌原位模型。与异位皮下接种相比，原位肺癌因其可效仿肺癌临床肿瘤发生机制、远处转移、胸水发生及模拟肿瘤的微环境，在肺癌诊治实验有着重大意义。这个也侧面体现了种子土壤学说，即肺癌细胞的生长、转移具备器官特异性。与此同时，胸膜播散、气胸、血胸是原位移植造模的主要危险。

2.3.2.1 肺脏原位移植模型肺内移植方法已成为最近几年研究的热门，成为较合适的造瘤模型，因其移植成功率高，而且能最大程度模拟肺癌微环境，与人类肺癌的生物学行为相近。与此同时，原位移植对时间周期长、操作技术要求高、对肿瘤生长的监测难度大。随着科技进步，在经皮穿刺瘤块移植过程中，运用CT引导有动物损伤小、成功率高等优势，因此被广泛应用。

2.3.2.2 支气管原位移植模型HAI等[8]通过气管切开，往右侧支气管用导管注入肿瘤细胞悬液，从而实现原位建模。结果显示，肺癌细胞原位建模能转移到脑、肾、骨骼等全身多个部位。另外，国内有学者在SCID小鼠及裸大鼠一侧肺内通过气管、胸壁穿刺两种方法接种肺癌细胞，从而构建肺癌原位模型[9]。经支气管原位建模，其生理学特性与临床肺癌实际发生发展机理最为接近，应用于肺部肿瘤实验更为恰当。遗憾的是，成瘤数量、大小不稳定、操作难度大、成瘤率较低等缺陷使气管内移植的发展应用受到极大局限。

2.3.2.3 胸腔原位移植模型胸腔内注射肺癌细胞悬液进行小鼠原位肺癌造模的较高效、简单易行的方式之一。ZHENG等[10]采用胸腔注射法将肿瘤细胞注入裸鼠左肺，应用CT扫描进行动态观察。原位肺癌动物模型的肿瘤形成率为90%，肿瘤转移率为100%。相比而言，胸腔原位种植法建模相对异位皮下肿瘤模型更难以实时动态观察，需要借助CT影像学辅助，而且价格较昂贵。

2.3.2.4 肺内和胸膜同步移植模型文石兵等[11]将在裸鼠皮下、肺内及肺内和胸膜腔分别注入人肺腺癌细胞，结果显示，与单纯肺内移植组相比，胸水发生率更高，且存活时间更久，而皮下组无胸水、转移灶产生。因此，两部位同步移植法进行造模，可较大程度还原肺部浸润、转移的临床特点，可用于探讨肺癌胸腔积液诊治机理的实验。

2.4 肺癌转移模型

2.4.1 脑转移模型脑是肺癌较为多见的转移部位之一。脑转移癌动物模型可通过尾静脉、颈内动脉、颅内局部、左心室注射等途径。吴涛等[12]在裸鼠颅内植入人SCLC细胞悬液，造模成功后经病理证实为肿瘤组织。造模成功率高是颅内局部接种的显著优点，但同时也存在不少缺陷，例如难以还原肿瘤形成过程，即无法模拟肺癌细胞的转移过程中随着血液流动形成脑转移病灶等一系列步骤。陈愉生等[13]通过应用胸腔原位及左心室注射法，将PC9细胞注入裸鼠，结果两组脑转移率分别为11.1%、100%，充分证明胸腔原位注射法相比，左心室注射法脑转移率更高。

2.4.2 骨转移模型肺癌患者，骨转移是肺部肿瘤较为多见的转移位置，转移率为30%～40%。当前而言，应用较多的肺癌骨转移造模有以下几种方法：

2.4.2.1 血管内注射KUCHIMARU等[14]经尾动脉注射和心内注射两种方法，结果显示与心内注射相比，应用尾动脉注射法的肿瘤细胞运输效率为其3倍，且向小鼠下体器官具有显性传递性，而心内注射则导致癌细胞则扩散到各种组织。与心内注射相比，尾动脉注射组的小鼠骨量大大减少。生存期检测显示，心内注射的小鼠注射后在25 d死亡率为100%，而尾动脉注射组小鼠生存期大于32 d。而后，多名学者经尾动脉注射法成功进行了肺癌骨转移造模，且成功率较高，提示该方法是肺癌骨转移造模的可行方法之一。

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