移植性肺癌动物模型建立的研究进展

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移植性肺癌动物模型建立的研究进展

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肺癌是最常见的癌症类型(占病例总数的11.6%)和癌症死亡的主要原因(占癌症死亡总数的18.4%)[1]。为更好了解肺癌临床发病特征以及制定出更好、更有效的诊治措施，为还原与人肺癌病因、发病机制、发展过程，需要精准模拟肺癌病理过程的动物模型。本文就目前国内外报道的肺癌移植性模型的构建方法的研究进展进行综述，以期为肺癌相关研究提供模型参考。

1 实验动物的选取

选取适合的实验动物对肺癌动物模型的建立具有重要意义。用于肺癌造模的实验动物大多为免疫缺陷动物，如免疫缺陷小鼠、大鼠、兔、犬等。目前用来研究肺癌模型建立的品种主要有：(1)正常鼠，BALB/C-裸小鼠，C57BL/6J小鼠；(2)免疫缺陷鼠：裸鼠、严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)小鼠，NOD-SCID小鼠，CB.17 SCID小鼠，无胸腺大鼠等。C57BL/6小鼠、裸鼠、SCID小鼠、NOD/SCID小鼠都是构建移植性肺癌转移模型的常用品种，具体选择哪种类型的小鼠建模，需要充分考虑实验目的、实验周期、接种方法以及检测指标等因素。这几种品系小鼠各有优势，其中C57BL/6小鼠具有正常的免疫功能，价格低廉、耐受性强，模型成熟，常用于Lewis细胞的肺癌转移建模型构建。裸鼠、SCID小鼠、NOD/SCID小鼠常用于人源肺癌细胞的移植性种植，小鼠成瘤率与其种类、免疫特性有着密不可分的联系。阙祖俊等[2]将人源肺癌循环肿瘤细胞CTC-TJH-01(1×106个/只)采用尾静脉注射的方法，注射后第8周NOD/SCID小鼠首次观察到肺部成瘤，第10周NOD/SCID小鼠肺部成瘤率为100%，而在Nude小鼠和C57BL/6小鼠体内均不成瘤。吴健彬等[3]研究显示NOD/SCID小鼠皮下移植瘤模型成瘤率为55.6%，高于BALB/c裸鼠的成瘤率，并且肺癌在NOD/SCID小鼠易发生肺转移与骨转移，NOD/SCID小鼠仍然是移植性肺转移模型的首选品系。其可能的原因是小鼠的免疫排斥反应被人源肺癌循环肿瘤细胞的较强的免疫原性激发。Nude小鼠由于无胸腺，因此T淋巴细胞所占百分比很低，但具备B淋巴细胞及NK细胞的正常功能。C57BL/6小鼠、BALB/c裸鼠为免疫水平正常小鼠；而NOD/SCID小鼠是联合免疫缺陷小鼠，其体内T、B淋巴细胞和NK细胞的表达极低，因而较适用于异种移植造模。

2 肺癌动物模型分类

目前主要有以下三种模型用于肺癌动物建模的研究：

2.1 诱发性肺癌动物模型其优点是具有跟人肺癌相似的形态学、组织学以及分子生物学特征，更贴近肺癌实际发生发展原理。主要方法包括吸入、口服致癌剂以及肺或支气管灌注或肺或支气管黏膜下注射致癌物诱发肺癌等。YE等[4]在气管内滴注碘油混悬液(I)和DEN，成功诱导出肺部肿瘤。近年来国外常采用此方式建模，应用于肿瘤相关预防药物的开发实验。但因为该方法构建较困难，诱导时长难以统一，肿瘤形成效率低，难以开展大规模研究。

2.2 转基因肺癌模型基因工程模型建模耗资较多、时间较长，少见相关报道。

2.3 移植性肺癌动物模型在实验动物体内接种肿瘤细胞或组织构建而成的肿瘤动物模型即为移植性模型。移植性模型能在同种或相近物种中反复移植，长时间保存以备研究所需，而且可批量接种等量的肿瘤细胞或组织于动物体内，增殖快慢相对统一，动物间区别较小，成瘤率高，研究所需时间较短，研究条件易调节，所以被普遍应用。但移植性动物模型难以用于早期肿瘤发生发展机制的相关研究。以研究目的、造模方式的差异为根据，可将移植性肺癌动物模型进行分类：如按接种部位，可分为原位移植模型和异位移植模型；按照肿瘤细胞的来源，可分为诱发性、自发性、移植性和转基因动物模型等；按照转移部位，可分为脑、骨、淋巴转移模型。

2.3.1 异位移植模型将肺癌细胞或组织接种于实验动物皮下或肾包膜下或血管内即为异位移植。其易于动态测量瘤块大小、增殖进程，且移植成功率较高。潘泓等[5]研究发现，与皮下移植相比，肾包膜下移植成瘤率较高，但因实验技术更为复杂，对实验动物有较大损伤，且因肾包膜及其脆弱，导致操作容易失败，因此极少应用。除此之外，不可直观测量肿瘤的形态、体积也是肾包膜下移植的显而易见的不足之处。

2.3.1.1 皮下移植瘤模型在当前的肺癌模型研究中，皮下移植型模型仍是最为多见的。把肺癌组织、细胞注入免疫缺陷动物皮下的方式已经成为以往数十年对恶性肿瘤进行研究的首选途径。皮下移植瘤可在不同部位进行，其可导致肿瘤转移性、成瘤特点等方面产生差异，例如背部、腋部、后肢等，其中以腋部皮下移植最常采用。小鼠肺癌皮下移植瘤是当前检测肿瘤相关药物的重要临床前工具，因为其操作简单、成瘤率高、不影响动物活动且可动态测量等优点。有研究在小鼠不同部位(右腋皮下、右腹股沟皮下、脚垫皮下)分别注入稳定表达萤光素酶的小鼠Lewis肺腺癌细胞，结果显示腋下组肿瘤体积增长稳定，较晚才出现坏死，且肺转移率最高，更适用于实验时间较长、需要观察转移灶的实验。皮下移植造模的方法尽管已较多采纳，同时，也存在不足之处，正因为肺脏与皮下所处内环境存在天壤之别，肺癌细胞一些特性蛋白及因子表达受其原发肿瘤部位差异的影响，表现在局部侵犯、远处定植尤为明显。进行体内实验或药物筛选时，应用皮下移植瘤模型得出的结果与实际临床药效存在极大差异。所以，选取异位造模时，为避免产生药物疗效的假阳性，在抗肿瘤治疗药物研究时，应将某些与药物敏感性有关的特异表达是否可能因肿瘤生长部位差异而不同考虑进去。

文章来源：《动物医学进展》网址: http://www.dwyxjzzz.cn/qikandaodu/2021/0804/500.html