山茱萸新苷干预膝骨关节炎模型大鼠抑制白细胞(3)

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3 讨论 Discussion

山茱萸新苷Ⅰ为传统配伍中药山茱萸中主要的抗炎和抗氧化成分，同时具有调节骨细胞增殖、降血糖、抗肿瘤和调节免疫等多种药理学活性[19]。研究显示，山茱萸新苷Ⅰ可正向调节成骨细胞中Wnt信号通路及内质网应激途径促进大鼠原代成骨细胞的增殖及成骨分化[7-8]；同时可通过改变骨组织中TRPV6/TRPV5的比值，影响去势大鼠成骨细胞和破骨细胞功能，促进成骨分化和提高骨密度。在实验中，山茱萸新苷Ⅰ治疗组大鼠关节软骨、骨小梁结构、形态与膝骨关节炎模型大鼠比较均有不同程度的改善，软骨细胞分布趋于均匀，裂隙趋于减小；塞来昔布以往研究结果显示，塞来昔布治疗能显著降低大鼠软骨Mankin评分[20]，在实验中山茱萸新苷Ⅰ同样可显著改善模型大鼠软骨Mankin评分，因此山茱萸新苷Ⅰ同样可明显减轻膝骨关节炎模型大鼠的关节软骨退变，减轻其病理学损伤。

图1｜山茱萸新苷Ⅰ对膝骨关节炎大鼠软骨组织病理形态学变化的影响(苏木精-伊红染色，×200)Figure 1｜Effect of cornuside I on pathomorphological changes of cartilage tissue in knee osteoarthritis rats (hematoxylin-eosin staining,×200)

图2｜山茱萸新苷Ⅰ对膝骨关节炎大鼠软骨组织白细胞介素6及STAT3表达的影响(免疫组织化学染色，×200)Figure 2｜Effect of cornuside I on the expression of interleukin-6 and STAT3 in cartilage tissue of knee osteoarthritis rats (immunohistochemistry staining, ×200)

图3｜各组大鼠软骨组织JAK2/STAT3信号通路蛋白的表达Figure 3｜Expression of JAK2/STAT3 signaling pathway protein in rat cartilage tissues图注：图a-e为假手术组、模型组、阳性对照组及山茱萸新苷Ⅰ高、低剂量组。模型组大鼠软骨组织中p-JAK2及p-STAT3相对表达量及p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3值均明显增加，山茱萸新苷Ⅰ干预后p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3均明显降低

白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及白细胞介素6等炎性细胞因子广泛参与膝骨关节炎的病理生理进程，是促进关节软骨基质降解和破坏的最重要细胞因子[21-22]。塞来昔布作为临床较常用的非类固醇类抗炎药之一，可选择性抑制环氧化酶2，减少前列腺素的分泌[23]，同时可抑制白细胞介素1及肿瘤坏死因子α的促炎作用，从而减轻膝骨关节炎患者的炎症反应，缓解患者的膝关节疼痛。白细胞介素1β可抑制软骨细胞中Ⅱ型胶原合成，促进基质金属蛋白酶13表达，同时可促进滑膜细胞的增殖和分化，诱导软骨细胞变性凋亡[24]。肿瘤坏死因子α可促进滑膜成纤维样细胞增殖，诱导滑膜组织纤维样性病变，同时可诱导滑膜细胞和软骨细胞分泌白细胞介素6及白细胞介素1β，而白细胞介素6可与多种炎性因子协同作用加重滑膜炎症反应[25]。在实验中，山茱萸新苷Ⅰ与塞来昔布均能明显降低膝骨关节炎大鼠软骨组织中白细胞介素6、白细胞介素1β及肿瘤坏死因子α等炎性细胞因子水平，同时降低基质金属蛋白酶13水平，并且高剂量水平的山茱萸新苷Ⅰ产生的抗炎效果与塞来昔布并无显著差异。因此实验表明，山茱萸新苷Ⅰ对膝骨关节炎有较好的抗炎作用，能通过降低白细胞介素6、白细胞介素1β及肿瘤坏死因子α的表达来减轻膝骨关节炎模型大鼠的关节软骨病变。

白细胞介素6/JAK2/STAT3信号通路在机体的炎症及免疫反应中具有重要的调节作用[26-27]，信号转导与转录激活因子3(STAT3)蛋白中的SH2 结构域可与白细胞介素6等炎性细胞因子结合，从而激活JAK诱导STAT3磷酸化，活化的STAT3可与细胞核结合，调节基因转录[28]。研究显示，抑制 JAK/STAT 信号通路的激活可明显改善胶原诱导性关节炎模型小鼠的病理损伤[29]。在实验中，膝骨关节炎模型大鼠软骨组织中均呈现白细胞介素6及活化的STAT3蛋白高表达，并且山茱萸新苷Ⅰ干预后白细胞介素6、p-JAK2及p-STAT3的相对表达量均明显降低，因此，山茱萸新苷Ⅰ对于膝骨关节炎模型大鼠具有保护作用，其机制可能与抑制白细胞介素6/STAT3信号通路从而延缓膝骨关节炎模型大鼠关节软骨病变有关。

因此，山茱萸新苷Ⅰ对于膝骨关节炎模型大鼠具有明显疗效，其机制可能与降低炎症因子表达、抑制白细胞介素6/JAK2/STAT3信号通路介导的炎症反应有关，从而减少细胞外基质和关节软骨的破坏，延缓膝骨关节炎诱导的软骨组织退变。

4 参考文献 References

[1] 郭珈宜,李峰,范仪铭,等.斜刺经筋法结合运动疗法对膝骨关节炎患者关节功能的影响[J].中华中医药杂志,2019,34(10):4988-4992.

[2] 宋校能,胡玲慧,黄德胜,等.运动防治膝骨关节炎的关键因素及注意事项[J].中国组织工程研究,2020,24(2):289-295.

文章来源：《动物医学进展》网址: http://www.dwyxjzzz.cn/qikandaodu/2021/0804/503.html